Fusion-Onkoproteine entstehen, wenn ein Gen mit einem anderen Gen fusioniert und neue Fähigkeiten erwirbt. Zu diesen Fähigkeiten gehört unter anderem die Bildung von biomolekularen Kondensaten, auch „Tropfen“ genannte, die aus konzentrierten Proteinen, DNA oder RNA bestehen.

Die abnormalen molekularen Kondensate, die durch Fusion-Onkoproteine gebildet werden, können die Zellfunktionen stören und die Krebsentwicklung vorantreiben; die spezifischen Proteinmerkmale, die diesem Prozess zugrunde liegen, sind jedoch noch unklar.

Forschung zu intrinsisch ungeordneten Regionen

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben sich mit intrinsisch ungeordneten Regionen beschäftigt, das sind ungeordnete Proteinsegmente, die häufig an der Bildung von Kondensaten beteiligt sind. Ziel war es herauszufinden, ob sie die Fusion-Onkoproteine zur Bildung von Kondensaten antreiben. Dazu trainierten sie ein maschinelles Lernmodell, bekannt als IDR-Puncta ML, mit experimentellen Daten zu intrinsisch ungeordneten Regionen in Fusion-Onkoproteinen, um das Verhalten anderer solcher Regionen vorherzusagen.

Das Modell ergab, dass nur etwa 12 % aller menschlichen intrinsisch ungeordneten Regionen Kondensate bilden und eine starke Verbindung zu RNA-bezogenen Funktionen besitzen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht und bieten eine wertvolle Ressource für die Untersuchung der Kondensatbildung in der Krebs- und RNA-Biologie.

Assoziation mit Krankheiten

Abnorme biomolekulare Kondensate sind mit verschiedenen Krankheiten assoziiert, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen und aggressiven pädiatrischen Krebserkrankungen. Aufbauend auf einer Studie aus dem Jahr 2023, die die Bildung von Kondensaten durch Fusion-Onkoproteine vorhersagte, konzentriert sich diese neueste Arbeit auf deren intrinsisch ungeordnete Regionen, die im Allgemeinen mit der Kondensatbildung in Verbindung gebracht wurden.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Bildung biomolekularer Kondensate ausschließlich durch intrinsisch ungeordnete Regionen nur in einer kleinen Gruppe spezialisierter Proteine erfolgt, was die Komplexität dieses Prozesses in verschiedenen molekularen Kontexten unterstreicht.

Studie und ihre Bedeutung

„Wir haben aus vorherigen Experimenten geschlossen, dass intrinsisch ungeordnete Regionen mit der Kondensatbildung durch einen signifikanten Anteil der tropfenbildenden Fusion-Onkoproteine verbunden sind“, sagte Richard Kriwacki, Ph.D., korrespondierender Autor der Studie von der Abteilung für Strukturbiologie des St. Jude.

„Das ermöglichte es uns, unsere Datenwissenschaftstools anzuwenden, um die Sequenzmerkmale zu verstehen, die diesen Ergebnissen zugrunde liegen, sowohl innerhalb der Fusion-Onkoproteine als auch bei menschlichen Proteinen im Allgemeinen und Einblicke in die Rolle dieser flexiblen Proteinregionen in der menschlichen Biologie zu erhalten.“

Niedriger Prozentsatz von intrinsisch ungeordneten Regionen, die Kondensate bilden

Das Team kombinierte maschinelles Lernen mit einer zuverlässigen experimentellen Pipeline zur Entwicklung von IDR-Puncta ML. „Wir haben einen Datensatz erstellt, indem wir verschiedene intrinsisch ungeordnete Regionen durch verschiedene Fusionsproteine getestet und experimentell validiert haben, ob sie unabhängig Tropfen oder Puncta in Zellen bilden konnten“, sagte Snigdha Maiti, Ph.D., Mitautor der Studie.

„Basierend auf diesem Datensatz haben wir ein maschinelles Lernmodell erstellt, um vorherzusagen, ob andere intrinsisch ungeordnete Regionen mit ähnlichen Sequenzeigenschaften ebenfalls Kondensate in Zellen bilden könnten.“

Ihr Modell zeigte bei unabhängigen Tests eine hohe Genauigkeit von über 90 % bei der Vorhersage von Kondensaten und validierte damit ihre Ergebnisse. Dies ermöglichte es ihnen, ihre Vorhersagen auf alle bekannten intrinsisch ungeordneten Regionen im menschlichen Proteom auszudehnen. Bemerkenswert ist, dass nur 12 % dieser Regionen als fähig zum Bilden von Kondensaten vorhergesagt wurden, eine Erkenntnis, die durch ähnliche Studien in anderen Laboren unterstützt wird.

„Diese Frequenz ist gering, wenn man bedenkt, dass über 60 % der Fusion-Onkoproteine wahrscheinlich Kondensate bilden,“ sagte Swarnendu Tripathi, Ph.D., Mitautor der Studie. „Dies deutet darauf hin, dass die bildenden intrinsisch ungeordneten Regionen wahrscheinlich mit spezifischen Funktionen in Verbindung stehen.“

Diese Hypothese wurde untermauert, als das Team die positiven Vorhersagen genauer untersuchte und feststellte, dass diese Proteine weitgehend mit der RNA-Biologie verbunden waren.

„Wir haben festgestellt, dass intrinsisch ungeordnete Regionen, die die Bildung von Kondensaten antreiben, Teil von Proteinen sind, die spezifische zelluläre Funktionen, wie RNA-Verarbeitung, Spleißen und Regulation des RNA-Stoffwechsels, haben, jedoch seltener vorkommen als erwartet“, sagte David Baggett, Ph.D., Mitautor der Studie.

„Dies impliziert, dass einige intrinsisch ungeordnete Regionen in der Lage sind, unabhängig Kondensate zu bilden, während andere möglicherweise Unterstützung von anderen Regionen des Proteins benötigen.“

Verfügbarkeit des Modells und zukünftige Perspektiven

IDR-Puncta ML ist kostenlos verfügbar und bietet eine entscheidende Plattform, um die molekularen Mechanismen hinter der Bildung von Kondensaten und deren Zusammenhang mit Krankheiten besser zu verstehen. „Zu verstehen, wie Fusion-Onkoproteine Krebs antreiben, ist der erste Schritt zur Entwicklung von Behandlungen, denn wir können nicht behandeln, was wir nicht verstehen“, sagte Baggett.

„Wir kommen dem Kern auf die Spur, warum diese Proteine und die Kondensate, die sie bilden, die Effekte haben, die sie tun, und das ist der erste Schritt, um es zu korrigieren.“

Weitere Informationen finden Sie bei Snigdha Maiti et al., „Proteom-weite computergestützte Analysen zeigen Verbindungen zwischen der Bildung von Protein-Kondensaten und RNA-Biologie“, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ady1420