Neue Forschungen zeigen, dass eine Reihe von molekularen „Zeitgebern“ bestimmt, ob Erfahrungen aus dem Kurzzeitgedächtnis in das Langzeitgedächtnis überführt werden.

Jeden Tag wandelt das Gehirn Erfahrungen in belastbare Erinnerungen um, die unsere Identität formen und beeinflussen, wie wir uns in der Welt bewegen. Doch wie entscheidet das Gehirn, welche Informationen bewahrt werden und wie lange sie bestehen bleiben?

Aktuelle Ergebnisse legen nahe, dass das Langzeitgedächtnis durch eine „kaskadierende“ Reihe molekularer Zeitgeber gebildet wird, die in mehreren Bereichen des Gehirns ein- und ausgeschaltet werden. Im Rahmen einer Studie, die ein verhaltensbasiertes Modell mit virtueller Realität bei Mäusen verwendete, fanden die Forscher heraus, dass Langzeitgedächtnis durch Regulatoren beeinflusst wird, die Erinnerungen entweder in zunehmend stabile Formen fördern oder sie so weit herabstufen, dass sie vergessen werden.

Diese Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurden, heben die Rollen mehrerer Hirnregionen bei der progressiven Umstrukturierung von Erinnerungen in stabilere Formen hervor, wobei Zwischen“tore“ die Bedeutung der Erinnerungen bewerten und deren Dauer verstärken.

„Dies ist eine entscheidende Entdeckung, weil sie erklärt, wie wir die Dauer von Erinnerungen anpassen“, sagt Priya Rajasethupathy, Leiterin des Skoler Horbach Family Laboratory of Neural Dynamics and Cognition. „Was wir uns entscheiden zu erinnern, ist ein sich ständig entwickelnder Prozess und nicht eine einmalige Aktivierung eines Schalters.“

Warum einige Erinnerungen bleiben und andere gelöscht werden

Jahrzehntelang konzentrierte sich die Gedächtnisforschung auf zwei Bereiche des Gehirns: den Hippocampus, wo das Kurzzeitgedächtnis gebildet wird, und den Kortex, wo angenommen wird, dass die Langzeiterinnerungen gespeichert werden, als ob sie hinter biologischen Schaltern für Aktivierung und Deaktivierung liegen.

„Die bestehenden Gedächtnismodelle beinhalteten Moleküle, die wie Transistoren fungieren, als Schalter ein/aus“, bemerkt Rajasethupathy. Aufgrund dieses Modells würde eine Kurzzeiterinnerung, die für die langfristige Speicherung „markiert“ wird, unbegrenzt dort bleiben. Allerding erklärt dieses Modell nicht, warum einige Erinnerungen Wochen lang bestehen bleiben, während andere ein ganzes Leben lang halten.

Im Jahr 2023 veröffentlichten Rajasethupathy und ihr Team eine Arbeit, die einen Gehirnweg identifizierte, der das Kurzzeitgedächtnis mit dem Langzeitgedächtnis verbindet. Ein zentrales Element dieses Weges ist der Thalamus, der nicht nur auswählt, welche Erinnerungen bewahrt werden, sondern sie auch zum Kortex leitet, um stabilisiert zu werden.

Die Ergebnisse eröffneten den Weg zu noch grundlegenderen Fragen: Was passiert mit Erinnerungen nach ihrer ursprünglichen Speicherung im Hippocampus? Und welche molekularen Mechanismen begünstigen wichtige Erinnerungen in den Kortex, während weniger wichtige in Vergessenheit geraten?

Das Verhalten von Erinnerung und dessen Mechanismen

Um diese Fragen zu beantworten, entwickelte das Team ein verhaltensbasiertes Modell mit einem virtuellen Realitätssystem, in dem die Mäuse spezifische Erinnerungen bildeten. „Andrea Terceros entwickelte ein elegantes Modell, das es uns ermöglichte, das Problem auf neue Weise zu untersuchen“, sagt Rajasethupathy. „Durch die Variation der Wiederholfrequenz konnten wir erreichen, dass Mäuse sich gewisse Dinge besser merken als andere und anschließend das Gehirn auf die Mechanismen zu untersuchen, die mit der Persistenz der Erinnerung in Zusammenhang stehen.“

Aber die Assoziation war nicht ausreichend. Um einen kausalen Zusammenhang zu belegen, entwickelte Celine Chen eine CRISPR-Plattform zur Genmanipulation im Thalamus und im Kortex. Dies ermöglichte ihnen zu zeigen, dass das Entfernen spezifischer Moleküle die Dauer der Erinnerung beeinflusste und dass jedes Molekül auf unterschiedlichen zeitlichen Skalen wirkte.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Langzeitgedächtnis nicht von einem einzigen molekularen Schalter aufrechterhalten wird, sondern von einer Reihe von Genprogrammen, die sich im Laufe der Zeit und in unterschiedlichen Hirnregionen wie eine Kette molekularer Zeitgeber entfalten.

Die ersten Zeitgeber aktivieren sich schnell und schwächen sich ebenso schnell ab, was ein rasches Vergessen ermöglicht. Die nachfolgenden wirken langsamer, bringen jedoch stabilere Erinnerungen hervor. Dieser schrittweise Prozess erlaubt es dem Gehirn, bedeutungsvolle Erfahrungen in die langfristige Speicherung zu befördern, während andere ausgelöscht werden.

Identifikation von Transkriptionsregulatoren

Die Forscher verwendeten die Wiederholfrequenz als Indikator der Bedeutung, indem sie Erinnerungen aus häufig wiederkehrenden Umgebungen mit Erinnerungen aus weniger häufigen Erfahrungen verglichen. Sie identifizierten drei Transkriptionsregulatoren: Camta1 und Tcf4 im Thalamus sowie Ash1l im anterioren cingulären Kortex. Diese sind nicht erforderlich für die ursprüngliche Bildung der Erinnerung, jedoch entscheidend für deren Erhaltung.

Eine Störung von Camta1 und Tcf4 schwächte die funktionellen Verbindungen zwischen Thalamus und Kortex, was zu einem Gedächtnisverlust führte. Das Modell unterstützt die Auffassung, dass nach der ursprünglichen Bildung der Erinnerung im Hippocampus das Camta1 und seine Zielgene die frühe Erhaltung sichern. Anschließend werden Tcf4 und seine Zielgene aktiviert, um die zelluläre Verankerung und strukturelle Unterstützung bereitzustellen.

Am Ende mobilisiert Ash1l Chromatin-Programme, die die Erinnerung noch beständiger machen. „Wenn eine Erinnerung nicht auf diese Zeitgeber hin gefördert wird, betrachten wir sie als bestimmt, schnell vergessen zu werden“, sagt Rajasethupathy.

Interessanterweise gehört Ash1l zu einer Familie von Proteinen (Histon-Methyltransferasen), die in anderen biologischen Systemen die Erinnerung bewahren. „Im Immunsystem helfen sie dem Körper, sich an frühere Infektionen zu erinnern; während der Entwicklung unterstützen sie die Zellen in ihrer Identität“, merkt sie an. „Das Gehirn könnte diese universellen Formen der zellulären Erinnerung wiederverwenden, um kognitive Erinnerungen zu unterstützen.“

Implikationen der Forschung für Gedächtniserkrankungen

Die Ergebnisse könnten für Gedächtniserkrankungen von Bedeutung sein. Rajasethupathy vermutet, dass Wissenschaftler, indem sie die Genprogramme identifizieren, die eine Erinnerung bewahren, Wege finden könnten, diese über alternative Schaltungen zu leiten und so geschädigte Bereiche bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu umgehen.

„Wenn wir wissen, welche sekundären und tertiären Bereiche entscheidend für die Stabilisierung der Erinnerung sind und der primäre Bereich beschädigt wurde, könnten wir möglicherweise die Schädigung umgehen“, sagt sie.

Die nächsten Schritte des Teams werden sich darauf konzentrieren, was diese molekularen Zeitgeber aktiviert und was ihre Dauer bestimmt. Mit anderen Worten, was dem Gehirn sagt, wie wichtig eine Erinnerung ist und wie lange sie bestehen bleiben sollte. Das Labor von Rajasethupathy konzentriert sich auf die Rolle des Thalamus als kritischen Entscheidungsort.

„Wir sind daran interessiert, das Leben einer Erinnerung über die ursprüngliche Bildung im Hippocampus hinaus zu verstehen“, schlussfolgert sie. „Wir glauben, dass der Thalamus und seine parallelen Kommunikationskanäle mit dem Kortex zentral in diesem Prozess sind.“